摘要:统计分析人群划分是数据库锁定前的一项重要数据管理工作,也是影响试验假设是否成立的关键环节。盲态下统计分析人群划分的客观性是对试验结果科学性的保证。所有随机化后接受过试验治疗的受试者均应进入安全性数据集,全分析集应尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集,符合方案集的划分是盲态审核中主观性较强、最难以把握的环节。客观的划分统计分析人群涉及到数据的准确性、核查的全面性以及讨论的科学性,无一不是对数据管理的严格要求。确保统计分析人群划分的客观性、科学性既是提高数据管理质量的重要途径,也是主要目的之一。
国家食品药品监督管理总局药品审评中心年发布的《临床试验数据管理工作技术指南》(以下简称指南)中指出,无论临床试验过程是开放或盲法操作,在临床试验数据库锁定前,应由申办方、研究者、数据管理人员和统计分析师在盲态下共同最终审核数据中未解决的问题,并按照临床试验方案进行统计分析人群划分。作为数据库锁定前的一项重要数据管理工作,统计分析人群划分同时又是统计分析的基础,是影响试验假设是否成立的关键环节。客观的划分统计分析人群能够在一定程度上控制统计结果的偏性,更科学地展现试验结果,这也正是指南要求人群划分必须在盲态下进行的原因。客观的人群划分涉及到数据的准确性、核查的全面性以及讨论的科学性,无一不是对数据管理的严格要求,因而本文将从统计分析人群划分的角度探讨数据管理在临床试验全程中的重要性。
根据ICH-E9和我国《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》(以下简称指导原则)要求,用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义,并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。在定义分析数据集时,需遵循以下两个原则:①使偏倚达到最小;②控制I类错误的增加。统计分析人群一般包括三类:安全性数据集、全分析集和符合方案集。
1、安全性数据集的划分
安全性数据集用于临床试验的安全性评价,通常应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。随机化入组后的受试者如果没有接受任何治疗是不作安全性分析的,因而不进入SS。但是有一种特殊情况,例如该受试者入组后接受了首次治疗,之后即失访,无任何疗后随访信息,虽然无法确定该受试者的安全性,但这不代表此例可以从SS中剔除。考虑到每位受试者在入组前均签署知情同意书,并被告知有任何不适应立即报告给主治医生,那么从“没有消息就是好消息”的角度可以认为该受试者疗后没有反馈任何信息很有可能是因为没有任何不适,即使有不适但没有反馈,这是试验依从性的问题,没有任何理由可以判定该受试者不进入SS。
是否接受过治疗关乎到是否进入SS,因而病例报告表上应设计有随机入组日期、首末次接受治疗日期、每次治疗详细情况等信息采集点,数据管理员在进行数据核查时应着重核查以上信息填写的完整性和准确性,并确保研究者在数据质疑中能够准确地补充缺失信息。对于无法填补的缺失信息,例如首次治疗时间,应与研究者核实该例是否接受过治疗,并详细记录信息缺失的原因。对于门诊发药由受试者自行带回服用的试验项目,如果受试者在首次领药后即失访,往往无法获知具体的首次用药日期,在不能排除其未用药的前提下,一般应纳入SS。
2、全分析集的划分
根据意向性分析的基本原则,主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果,但实际操作中往往难以达到。因此,常采用全分析集进行分析。所谓全分析集是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中,以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的,一般为安全性数据集的子集。
在大多数临床试验方案中,FAS通常被定义为所有遵循ITT原则、经过随机分组,至少接受过一次试验治疗并有相应的疗效评价的人群,主要用于有效性分析。CRF中关于疗效指标数据采集应设计科学、合理:①对于可以客观测量的指标应结合实际情况充分考虑数据采集的精度(即小数点后保留位数)和单位。单位应尽可能统一,尤其是主要疗效指标,例如空腹血糖指标,可将采集的血样转送至中心实验室检测。若不能统一单位,应在数据库中进行单位换算。采用电子CRF收集数据时尽可能做到不同单位的实时转换,若疗效指标为实验室检查指标,应禁止人工录入,通过设置与中心实验室对接的数据端口直接获取疗效数据,避免人工转录误差。②对于通过量表评分来评价疗效的主观性指标,CRF上不应有人工计算的总分采集点,减少数据库中的冗余数据。
根据FAS的定义,只要接受过治疗并有相应疗效评价的受试者均应纳入,这其中必然包括一部分脱落病例和中间访视失访的病例,缺失数据不可避免,但应采取一定的预防措施尽可能减少不必要的缺失。数据核查时应重点
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