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翊竑
近期，南方医科大学高天明团队在TheJournalofClinicalInvestigation杂志上发表了题为Distinctprojectionsfromtheinfralimbiccortexexertopposingeffectsinmodulatinganxietyandfear的研究论文，揭示了内侧前额叶皮层（mPFC）亚区缘下皮层（IL）存在两个下行神经环路，在调控焦虑和恐惧中发挥截然相反的作用。在此项研究中，作者发现外侧隔核（LS）和杏仁核的中央核（CeA）是IL脑区的两个下游脑区，并且还深入探究了IL-LS和IL-CeA环路在调控焦虑和恐惧中的作用，揭示了认知调控情感的关键神经环路，为治疗焦虑障碍提供了理论基础。据悉，南方医科大学陈翌华博士为该文的第一作者，南方医科大学高天明教授为通讯作者。
目前焦虑障碍的发病机制尚不清清楚，临床上使用的抗焦虑药存在效率低、副作用大、停药后高复发率以及长期服用可产生依赖性等问题。除了药物治疗外，最常使用的是心理治疗，其中以认知-行为疗法（CTB）使用最广。CTB尽管疗效比较明确，但是有相当一部分患者无法获得该疗法,且该疗法需要的时间比较长，许多患者往往中途放弃。近年来的临床研究提示，前额叶的重复经颅磁刺激（rTMS）和直流电刺激（tDCS）治疗可缓解部分患者的焦虑症状。需要强调的是，上述这些非药物疗法均依赖于调节认知功能的高级中枢—mPFC通过其下行神经环路以实现对焦虑情绪的控制，但目前对mPFC调控焦虑的下行神经环路知之甚少。IL为mPFC脑区的重要亚区，是大脑内情绪情感调节环路中关键的上游脑区。损毁IL区后大鼠表现出抗焦虑的表型，激活该脑区后引起焦虑样行为。尽管对IL脑区调控焦虑的分子机制研究越来越多，但对于大脑复杂的调控网络来说，这些只是冰山一角。
为找到IL调控的下游脑区，研究人员向该脑区注射顺行示踪病毒，发现轴突投射到丘脑、中缝背核、基底外侧杏仁核(BLA)、CeA、终纹床核(BNST)、LS。研究人员通过光遗传技术分别激活上述投射环路，发现激活IL-BLA和IL-BNST环路不影响小鼠焦虑样行为；而IL-LS环路引起小鼠焦虑样行为，IL-CeA环路发挥抗焦虑行为效应。Lossoffunction实验发现，抑制IL-LS环路后表现出抗焦虑的行为表型，抑制IL-CeA环路后引起焦虑样行为。这些结果表明IL-CeA环路和IL-LS环路在调控焦虑行为中发挥完全相反的作用。研究人员进一步结合逆行示踪、膜片钳记录等方法证实，IL到LS或CeA的投射为单突触投射。值得注意的是，IL-CeA投射还对应激引起的高焦虑发挥自上而下的控制，激活IL-CeA环路后能够逆转应激引起的焦虑。
这两个环路在恐惧中发挥何种作用呢？Gainoffunction和lossoffunction实验表明IL-CeA和IL-LS环路对于控制恐惧消退至关重要，但具有相反的作用。CeA包含至少2个亚区（CeM和CeL）和多种神经元亚型。激活CeA亚区（CeL或CeM）或者CeL内的特定细胞群（PKC-δ+，PKC-δ-），可以诱导不同的恐惧相关反应。该研究发现直接刺激投射到CeL的IL神经元对恐惧记忆的消退没有影响。CeL中的PKC-δ+和PKC-δ-神经元相互抑制，因此，同时激活两种神经元可能会抵消它们对恐惧记忆的消退的影响。与此一致，该研究发现光遗传学激活投射CeL的IL神经元，在PKC-δ+和PKC-δ-神经元中以相似的比例诱导c-Fos表达。由于激活该通路不影响恐惧相关的行为，提示IL-CeLPKC-δ+和IL-CeLPKC-δ-可能起相反的作用。值得注意的是，激活投射到CeM的IL神经元促进了恐惧消退，模拟了刺激IL-CeA末梢的效果。
总的来说，该研究发现了前额叶皮层两个下行的、作用相互对抗的神经环路。他们证实LS是IL的直接投射靶区，该环路可增强恐惧和焦虑行为，而IL-CeA环路则对于抗焦虑是充分和必要的。
图形概要：IL-LS和IL-CeA环路在调节焦虑和恐惧中发挥相反作用
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